Описание:

Термин "НПВП-гастропатии" был предложен в 1986 г. для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями – перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии и микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.

Симптомы:

Клиническая картина при НПВП-индуцированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу. У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. Примерно у 30–40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы , которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.

Причины возникновения:

У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой. Примерно у 30 – 40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.
Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС); продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.
Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, и т.д.).
При сочетанном приеме НПВП и ГКС риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов.
Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП. К сожалению, механизмы адаптации до конца не изучены, возможно, они связаны с увеличением скорости выработки слизи и появлением популяции молодых эпителиальных клеток.
Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует. По данным некоторых авторов, наиболее высок риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина, напроксена, ибупрофена. При сочетанном применении различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются.
Доза принимаемого препарата также играет не последнюю роль в развитии НПВП-индуцированных гастропатий. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза.

Лечение:

Для лечения назначают:

В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов: блокаторы Н2-рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений (1-я группа); блокаторы Н+, К+-АТФазы (омепразол и др.; 2-я группа); синтетический аналог простагландинов Е1 мизопростол.
Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты (1 и 2-я группы), является, во-первых, снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую оболочку, во-вторых, снижение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивного действия желудочного сока. В-третьих, при высоком внутрижелудочном рН резко уменьшается диффузия НПВП в слизистую оболочку, а следовательно, и их повреждающее действие.
Таким образом, длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4,0 и особенно на уровне 6,0 является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий даже при продолжающемся приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать их годами.
Эффективность мизопростола в лечении гастропатий ниже, чем блокаторов Н2-рецепторов и протонной помпы. Однако основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий считается мизопоростол – синтетический аналог простагландина Е1. Кроме того, мизопростол уменьшает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска.
При обнаружении у больных с НПВП-индуцированными гастро- и дуоденопатиями в слизистой антрального отдела инфекции H. pylori целесообразно дополнительное назначение антибактериальных препаратов.

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Catad_tema Язвенная болезнь - статьи

Нестероидная гастропатия: современные методы профилактики и лечения

Опубликовано в журнале:
«Лекции для врачей»; Гастроэнтерология; № 3; 2011; стр. 10-16.

К.м.н. А.Ф. Логинов
Институт усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Термин «медикаментозная гастропатия», используемый в лексиконе современной медицины, - собирательное понятие, которое включает в себя диспепсический синдром, а также эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые развиваются при приеме лекарственных средств, обладающих раздражающим и повреждающим действием на слизистые оболочки (СО) желудка и, реже, двенадцатиперстной кишки.

В общем виде изменения при приеме подобных медикаментов могут быть определены как химический гастрит (по Сиднейской классификации), но морфологические изменения СО, изъязвления и эрозии, определяемые при световой микроскопии биопсийного материала, нельзя строго охарактеризовать как химические. Воспалительные изменения СО желудка выявляются практически в 100% наблюдений у пациентов, принимающих медикаменты с ульцерогенным действием, и отличаются только степенью выраженности и частотой развития эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки.

Наиболее широко используемой группой медикаментов, оказывающих повреждающее действие на СО верхних отделов ЖКТ, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Возникновение термина «НПВП-гастропатии» связано с выявлением изменений структуры слизистой оболочки желудка, вызванных приемом НПВП .

Вторым значимым фактором, который обязаны учитывать специалисты, использующие в лечебной практике НПВП, является высокая частота жизнеугрожающих осложнений, развивающихся на фоне эрозивно-язвенных поражений СО, в первую очередь кровотечений.

Актуальность проблемы профилактики и лечения НПВП-гастропатий не вызывает сомнения. Группа нестероидных противовоспалительных препаратов чрезвычайно широко востребована в ревматологической, кардиологической клинике, для лечения боли и неспецифических воспалительных процессов. В последнее десятилетие активно обсуждается назначение НПВП для снижения риска развития рака у пациентов с предраковыми процессами колоректальной области, как генетически детерминированными, так и возникшими на фоне заболеваний этой области. Из года в год расширяются показания к назначению, увеличивается число медикаментов из группы НПВП, блокирующих «воспалительный» фермент - циклическую оксигеназу 2-го типа (ЦОГ-2).

Таким образом, предупреждение и правильная терапия гастроэнтерологических побочных эффектов и осложнений, связанных с приемом НПВП, имеют большую практическую значимость для специалистов различного профиля.

Механизмы развития НПВП-гастропатии

Ингибирование продукции фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). ЦОГ представляет собой фермент, катализирующий синтез в организме биологически активных субстанций - простаноидов, к числу наиболее важных из них относятся простагландины, тромбоксан и простациклин. Группа простаноидов выполняет функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Для желудочно-кишечного тракта наибольшее значение имеет функциональная активность одного из изоферментов ЦОГ, циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию описанных выше функций. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухолей альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.) и обусловливает все клинические проявления воспалительных процессов - болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа .

Прямой токсический эффект. По молекулярной структуре большинство НПВП являются слабыми кислотами. При пероральном приеме в желудочном содержимом они легко ионизируются, диффундируют в клетки СО желудка и при достижении определенной концентрации в эпителиоцитах оказывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.

Системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в СО, снижая ее трофические и репаративные свойства и тем самым уменьшая пролиферацию эпителиоцитов СО желудка, а следовательно, уменьшая защитные факторы слизистой оболочки .

Ведущее значение в развитии НПВП-гастропатий отводится ингибированию ЦОГ-1 за счет уменьшения синтеза защитных (цитопротективных) простагландинов PGE1 и PGE2, регулирующих синтез муцинов, регионарный кровоток и секрецию бикарбонатов. «Родоначальником» НПВП по праву считают ацетилсалициловую кислоту (АСК). О популярности и востребованности этого препарата лучше всего свидетельствуют цифры: в 70-е годы XX века в Великобритании ежегодно потреблялось почти 2 тысячи тонн АСК (в среднем по 2 таблетки в неделю на каждого жителя). Еще в начале 1990-х в отечественных и западных руководствах по ревматологии АСК рекомендовалась как препарат первой линии для проведения обезболивающей и противовоспалительной терапии при суставной патологии в начальной суточной дозе 3-4 г/сут .

Отношение к препаратам АСК, обусловленное ростом числа побочных эффектов, отражает знаменитое высказывание Д. Лоуренса и П. Бенитта: «...если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению».

По мнению А.Е. Каратеева , «... в руках опытного специалиста-терапевта НПВП являются надежным и удобным инструментом, позволяющим добиться быстрого облегчения страданий пациента и улучшения качества его жизни. Однако как и любой инструмент, эти препараты действенны и безопасны лишь в том случае, если их применяют правильно. Напротив, неумелое использование НПВП без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений». Именно поэтому тактика правильного назначения, выбора дозы и определения длительности приема, контроль не только прямого эффекта, но и возможных побочных реакций и осложнений НПВП, а при их развитии - своевременное и адекватное лечение - залог успеха в работе с пациентом.

Профилактика НПВП-гастропатии

Профилактике отрицательного действия НПВП на СО ЖКТ в настоящее время отводится ведущее место в терапии заболеваний, при которых необходимо назначение нестероидной противовоспалительной терапии .

Наиболее трудновыполнимыми мероприятиями, которые при этом обеспечивают хороший результат в снижении числа побочных действий, являются отказ от использования НПВП, минимизация суточной дозы препарата с сохранением адекватного противовоспалительного и противоболевого эффекта, а также замена НПВП на медикамент другой группы, с отсутствием повреждающего действия на СО ЖКТ. К сожалению, подобные меры возможно использовать далеко не во всех клинических случаях .

Действенной мерой профилактики осложнений служит выбор более безопасного по отношению к слизистым оболочкам верхних отделов ЖКТ НПВП.

Так, при приеме препаратов, в равной степени блокирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (неселективных НПВП), таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов селективного действия, в большей степени блокирующих воспалительную ЦОГ-2 и в меньшей степени «физиологичную» ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен, мелоксикам.

Увеличение дозы селективных НПВП, к сожалению, делает риск НПВП-гастропатий равным таковому при применении неселективной группы препаратов. Так, по данным метаанализа D. Henry и соавт. , наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена были ассоциированы с таким же риском осложнений, как и при приеме неселективных НПВП. В метаанализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1-2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3-7,1), для индометацина - 6,0 (3,6-10,0), для напроксена - 9,1 (6,0-13,7), для пироксикама - 13,1 (7,9-21,8) и для кетопрофена - 34,9 (12,7-96,5).

Существует также ряд дополнительных факторов, увеличивающих риск развития НПВП-гастропатий и более значимых осложнений (эрозий и язв желудка, кровотечений). К ним относятся:

возраст старше 65 лет;

язвенная болезнь в анамнезе;

большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП;

одновременный прием антикоагулянтов;

сопутствующая терапия глюкокортикостероидами;

продолжительность терапии НПВП;

наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП;

женский пол;

курение;

прием алкоголя;

наличие хеликобактерной инфекции.

Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5-21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6-7,0) и становится минимальной через неделю после отмены (3,2; 2,1-5,1).

Применение цитопротективных препаратов, усиливающих защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ от повреждения НПВП, малоэффективно как для купирования проявлений диспепсии, так и для уменьшения числа побочных действий НПВП у пациентов из групп риска, поэтому в настоящее время необходимость назначения цитопротекторов (мисопростол и др.) при использовании НПВП признается далеко не всеми исследователями и на практике применяется редко.

Вопросы медикаментозной профилактики побочных эффектов и осложнений при приеме НПВП обсуждаются на международных форумах специалистов. На сегодняшний день наиболее действенным методом признан одновременный прием НПВП и цитопротекторов или, что эффективнее, средств, снижающих кислотопродуцирующую активность желудка (антисекреторных препаратов).

Применение эффективных препаратов, уменьшающих продукцию кислых ионов и соответственно снижающих степень кислотной агрессии, прежде всего ингибиторов протонной помпы (ИПП), позволяет существенно снизить риск кровотечений в ЖКТ, развития и рецидивов язв верхних отделов ЖКТ, а также уменьшает выраженность диспепсии. При этом, по мнению А.Е. Каратеева , комбинация селективного НПВП и ИПП является более безопасной, нежели комбинация неселективного НПВП и ИПП. Это подтверждают результаты аналогичных по дизайну 6-месячных рандомизированных контролируемых исследований VENUS и PLUTO (n = 1378). Согласно полученным результатам, у больных, получавших ИПП в дозе 20 и 40 мг, на фоне приема неселективных НПВП отмечалось появление язв у 7 и 5% больных соответственно, в то время как у получавших селективные НПВП - лишь 1 и 4% (p < 0,05) .

Подтверждение необходимости одновременного с НПВП профилактического назначения ингибиторов кислотопродукции найдено и в результатах II фазы исследований OMNIUM и ASTRONAUT. Омепразол в суточной дозе 20 мг оказался более эффективным для вторичной профилактики эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, чем мизопростол 400 мг и ранитидин 300 мг . Критериями эффективности служили: отсутствие язвы, менее 5 эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки, умеренно выраженная диспепсия. В качестве возможных методов первичной профилактики следует назвать назначение ИПП или мизопростола, а также проведение эрадикации H. pylori. Постулат о том, что эрадикация H. pylori, если она проводится до начала курса НПВП, снижает частоту язвообразования, включен в положения Третьего маастрихтского консенсуса.

Лечение эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВС

Первый из наиболее значимых международных консенсусов, посвященный применению НПВП на основе данных доказательной медицины, состоялся на острове Сардиния в 2001 г. Одно из положений в опубликованных материалах консенсуса, удовлетворяющее высокому уровню доказательности, говорит о том, что с точки зрения эффективности и переносимости терапии ИПП являются препаратами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка.

Этот вывод основан на результатах нескольких клинических исследований, в первую очередь OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВС ) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина ). Эти исследования проведены по одинаковому дизайну в две фазы: лечебная - с определением эффективности на 4-й, 8-й и 16-й неделе, и фаза вторичной профилактики (6 мес.). В исследования включали пациентов, постоянно принимающих НПВП (с ревматоидным артритом или остеоартрозом), при эндоскопически подтвержденных язве желудка, дуоденальной язве и/или эрозиях (не менее 10 эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки).

Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), вызванных НПВП, по сравнению с мисопростолом представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Заживление эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП, через 8 недель лечения, по данным исследований OMNIUM и ASTRONAUT

Установлено, что омепразол (в дозе 20 мг) достоверно более эффективен для рубцевания язв желудка, чем мизопростол (р = 0,004). Наибольшее преимущество он показал при рубцевании дуоденальных язв (р < 0,001). Интересно отметить, что при заживлении гастродуоденальных эрозий более выраженное действие оказывал синтетический аналог простагландина мизопростол (р = 0,01). Вместе с тем при его применении у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили прием препарата. Омепразол в дозах 20 мг и 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении всех указанных поражений.

В приведенных исследованиях использован первый из современных препаратов группы антисекреторных средств - ингибиторов протонной помпы - омепразол. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеются и другие представители этого класса ингибиторов кислотопродукции (лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол). Действие указанной группы препаратов основано на механизме блокирования трансмембранного переноса протонов, осуществляемого специфическим ферментом - Н + /К + -зависимой АТФ-азой или «протонной помпой». Надежное ингибирование поступления ионов водорода в просвет желудка обеспечивает двойной эффект: создаются условия для адекватной репарации СО за счет снижения агрессивных свойств желудочного содержимого, а изменение рН желудочного сока до рН 5-6 уменьшает активацию пепсиногена в пепсин до 20-30% от исходных величин, что снижает протеолитические свойства желудочного сока, а значит, уменьшает риск аутолиза кровяного сгустка (тромба), что позволяет уменьшить риск рецидива кровотечения за счет лизиса тромба, сформировавшегося в кровоточащем сосуде.

Особенность всех ИПП заключается в том, что активная форма этих соединений - сульфенамид, который является катионом, не проходит через клеточные мембраны, остается внутри канальцев и не оказывает побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ИПП зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рКа) для каждого препарата. Оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.

ИПП - самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку кислоты почти на 100%, причем ввиду почти полной необратимости фиксации с ферментом эффект сохраняется в течение нескольких дней, а восстановление продукции кислоты происходит через 4-5 суток, в связи с чем для них нехарактерен феномен рикошета.

ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н + /К + -АТФ-азу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.

Препарат пантопразола Контролок в суточной дозе 40 мг является безопасным и высокоэффективным препаратом выбора для профилактики и терапии гастропатий и эрозивно-язвенных изменений, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств, в том числе у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения.

Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем при длительном их применении развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, что обусловлено реакцией G-клеток СО желудка и двенадцатиперстной кишки в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.

Клинические особенности НПВП-гастропатий: клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ингибиторы протонной помпы. Учитывая высокую эффективность ИПП при кислото-зависимых заболеваниях, врачу необходимо остановить свой выбор на одном из видов ингибиторов Н + /К + -АТФ-азы. Решающим фактором выбора являются не скорость блокирования трансмембранного переноса ионов водорода и раннее купирование болевого синдрома (как правило, он не выражен или отсутствует), а постепенное и длительное по времени и интенсивное по выраженности ингибирование кислотопродукции.

Из присутствующих на рынке ингибиторов протонной помпы перечисленными качествами обладает пантопразол (Контролок), биодоступность которого составляет 77%, связывание с белками плазмы - 98%, а максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2-4 ч после приема. Прием пищи, а также путь введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику. По сравнению с другими ИПП Контролок слабо влияет на активность системы цитохрома P450, что отчетливо снижает его влияние на метаболическую элиминацию одновременно принимаемых препаратов по сравнению с омепразолом или лансопразолом. При лечении эрозивно-язвенных поражений на фоне приема НПВП пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром. Применение пантопразола показано также с целью длительной поддерживающей профилактики язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. По данным H. Heinze и соавт. , использование пантопразола для лечения больных язвенной болезнью в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами, что полностью соответствует требованиям, предъявляемым к препарату для профилактики и лечения НПВП-гастропатий.

При длительном приеме Контролока происходит увеличение концентрации гастрина в крови. По данным одних авторов, через год после лечения содержание гастрина увеличивается в среднем в 3 раза , по данным других - в 2 раза, плато достигается к 9-му месяцу приема препарата. Содержание ECL-клеток в течение года лечения увеличивается незначительно - с 0,19 до 0,24 %. Эти данные позволяют предполагать, что препарат пантопразола Контролок столь же безопасен, как и другие ИПП.

При этом Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Линейная фармакокинетика обеспечивает эффективность препарата на протяжении всего курса лечения, начиная с первого дня его приема. Показатели фармакокинетики (AUC - 5,35 мг х ч/л, максимальная концентрация в плазме крови - 5,26 мг/л, период полувыведения - 1,11 ч) после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней оказались сравнимыми с полученными после его однократного внутривенного введения .

Таким образом, можно утверждать, что препарат пантопразола Контролок в суточной дозе 40 мг является безопасным и высокоэффективным препаратом выбора для профилактики и терапии гастропатий и эрозивно-язвенных изменений, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств, в том числе у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения.

Литература

1. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Под ред. А.В. Калинина, А.Ф. Логинова, А.И. Хазанова. М.: МЕДпресс-информ, 2011. 864 с.
2. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. 2004. Т. 13. № 1. С. 26-32.
3. Каратеев А.Е. Как правильно использовать нестероидные противовоспалительные препараты // РМЖ. 2009. Т. 17. № 21. С. 1426-1434.
4. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения // Фарматека. 2011. № 6
5. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б., Кукушкин М.Л., Дроздов B.Н., Исаков В.А., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. 167 с.
6. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика //Consilium-Medicum. 2001. Т. 3. № 9
7. Heinze H., Preinfalk J., Athmann C., et al. Clinical efficacy and safety ofpan-toprasole in severe acid-peptic disease during up to 10 years maintenanse treatment // Gut. 2003. Vol. 52. Suppl. 6. P. A63.
8. Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A., Perez Gutthann S., Carson J.L., Griffin M., Savage R., Logan R., Moride Y., Hawkey C., Hill S., Fries J. T. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative metaanalysis // BMJ. 1996. Vol. 312. № 7046. P. 1563-1566.
9. Huber R., Hartmann M., Bliesath H., Luhmann R., Steinijans V.W., Zech K. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. № 5. P. 185-194.
10. Lewis S.C., Langman M.J., Laporte J.R., Matthews J.N., Rawlins M.D., Wiholm B.E. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 54. № 3. P. 320-326.
11. Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal tract: evidence that NSAIDs interact with phospho-lipids to weaken the hydrophobic surface barrier and induce the formation of unstable pores in membranes // J. Pharm. Pharmacol. 2006. Vol. 58. № 11. P. 1421-1428.
12. Lim Y.J., Lee J.S., Ku Y.S., Hahm K.B. Rescue strategies against nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 24. № 7. P. 1169-1178.
13. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond // J. Pharm. Pharm. Sci. 2008. Vol. 11. № 2. P. 81s-110s.
14. Regula J., Butruk E., Dekkers C.P., de Boer S.Y., Raps D., Simon L., Ter-jung A., Thomas K.B., Luhmann R., Fischer R. Prevention of NSAID-associated gastrointestinal lesions: a comparison study pantoprazole versus omeprazole // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. № 8. P. 17471755.
15. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J., Vakil N., Chan F.K., Tulassay Z., Rainoldi J.L., Szczepanski L., Ung K.A., Kleczkowski D., Ahlbom H., Naesdal J., Hawkey C. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. № 4. P. 701-710.
16. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., Racz I., Howard J.M., van Rensburg C.J., Swannell A.J., Hawkey C.J. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. № 11. P. 719-726.

Гастропатия признана одним из самым распространенных серьезных осложнений терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения.

Хотя абсолютная частота тяжелых осложнений язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (перфорация, кровотечение) на фоне приема "стандартных" НПВП невысока (0,1–4% на пациента/год), они представляют серьезную медико-социальную проблему из-за широкого применения НПВП в клинической практике. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между клиническими проявлениями, эндоскопически выявляемых язв и тяжелыми осложнениями. Более того, создается впечатление, что у больных без клинических проявлений язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание не только на жалобы пациентов, но и на факторы риска тяжелых осложнений.

Данные последних исследований показывают, что эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по различным источникам, у 20–40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Однократный или длительный прием НПВП в 12–30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% случаев – язвы двенадцатиперстной кишки. В пожилом возрасте увеличивается частота развития язв двенадцатиперстной кишки у 30% больных, принимающих НПВП.

Даже прием небольших профилактических доз аспирина (при ишемической болезни сердца – ИБС) значительно увеличивает число язвенных кровотечений. Так, в Великобритании число кровотечений у больных ИБС, принимающих профилактические дозы аспирина, составляет около 3500 случаев в год.

В целом осложнения НПВП-индуцированных гастропатий – кровотечения, перфорация язв и их сочетание, по данным американских исследователей, составляют около 70 000 случаев в год, причем примерно каждый десятый с развившимся подобным осложнением погибает.

Широкое применение НПВП (в том числе и в качестве препаратов безрецептурного отпуска), с одной стороны, и необходимость их длительного или постоянного приема – с другой, обусловливают распространение НПВП-гастропатии. Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании.

Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е.Каратеева, В.А.Насоновой (2000 г.), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8%. Безусловно, серьезные осложнения, связанные с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки, встречаются значительно реже. Прием НПВП в 2,7 раза увеличивает риск возникновения серьезного гастроэнтерологического осложнения, которое является причиной госпитализации в стационар. По данным M.Langman и соавт. (1994 г.), НПВП и аспирин увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно.

Алгоритм назначения НПВП и контроля за их применением с целью предупреждения осложнений лечения и раннего их выявления.

Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. Примерно у 30–40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.

Основной механизм развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки связан с блокированием синтеза простагландинов (ПГ) НПВП. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. По нашим данным, при приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации.

Фактором риска является сочетанное применение НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС). Риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ у таких больных возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования ПГ.

Наряду с основными существует ряд сопутствующих факторов риска. Например, отмечено нарастание частоты желудочных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и, вероятно, ингибиторами кальциевых каналов.

Риск гастроэнтерологических побочных эффектов в определенной степени зависит от типа НПВП. Препараты, в одинаковой степени ингибирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, и особенно специфические ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие НПВП. Однако необходимо помнить, что прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 только уменьшает, а не исключает риск НПВП-гастропатий. В то же время селективные ингибиторы ЦОГ-2 не уменьшают риск НПВП-энтеропатии и имеют неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Негативное влияние "стандартных" НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1–5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со "скрытой" ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений.

Механизм развития язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ, возникающего на фоне приема НПВП, до конца не изучен. Препараты этой группы обладают способностью в кислой желудочной среде непосредственно проникать в клетки слизистой оболочки, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, и оказывать таким образом прямое, “контактное” повреждающее действие на клетки покровного эпителия. В этом плане особую опасность представляют так называемые кислые НПВП.

Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, вызывающее нарушение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости клеток слизистой оболочки к повреждающему действию кислоты и пепсина, и уменьшению их регенераторного потенциала.

Имеют также значение и индивидуальные фармакодинамические особенности НПВП. Различные лекарственные средства из этой группы оказывают различное действие на соотношение активности изоферментов ЦОГ. На фоне применения препаратов, в большей степени блокирующих ЦОГ-1, таких как пироксикам и индометацин, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов, более избирательно блокирующих ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1, таких как вольтарен и ибупрофен.

Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия ГКС; продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.

Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, предменструальный синдром и т.д.).

Наличие всех факторов риска значительно повышает частоту развития серьезных явлений НПВП-гастропатии. В числе прочих факторов риска повышенной "токсичности" лекарственных препаратов этой группы называют их прием в высоких дозах или прием нескольких НПВП, прием НПВП вместе с кортикостероидами, ацетилсалициловой кислотой или варфарином.

Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая оболочка приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП.

Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, достигающая 9% в течение 6 мес приема препаратов у пациентов с несколькими факторами риска.

Роль инфекции H. pylori как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ неоднозначна и требует дальнейшего уточнения. H. pylori обнаруживаются у большей части больных с НПВП-индуцированными гастропатиями, однако отрицательное влияние их и НПВП на слизистую оболочку желудка не может рассматриваться как синергическое. Вопрос о необходимости проведения классической эрадикационной терапии у больных с "лекарственными" язвами остается открытым.

Классическое исследование F. Chan и соавт. показало, что антигеликобактерная терапия способна снизить риск развития НПВП-индуцированных гастропатий. Представленные авторами данные впоследствии подверглись критике (в частности, вопрос о правомерности включения в используемую схему препаратов висмута, оказывающих помимо антигеликобактерного действия существенный гастропротективный эффект), но они явились отправной точкой для проведения новых исследований в более жестких условиях.

Таким представляется европейское исследование HELP NSAI, в котором дана оценка эффективности эрадикации H. pylori как метода предупреждения рецидива НПВП-индуцированных язв и эрозий ЖКТ. Было показано, что частота рецидивов язв и эрозий у больных после курса антигеликобактерной терапии оказалась не ниже при продолжении приема НПВП, чем у больных, получавших только базовое противоязвенное лечение (омепразол).

Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий применялись с различным эффектом практически все основные современные противоязвенные лекарственные средства (обволакивающие антацидные препараты, соли висмута, сукралфат, синтетические аналоги простагландинов, антисекреторные препараты). Принципиально важным представляется вопрос об эффективности полной отмены НПВП в отношении заживления развившихся на фоне приема этих препаратов эрозий и язв. В настоящее время имеются данные, что полная отмена НПВП не приводит к заживлению НПВП-индуцированных язв у большинства пациентов (около 60%). Частота заживления эрозий и язв в этой ситуации не превышает частоту заживления язв у больных язвенной болезнью, получающих в качестве лечения плацебо (около 40%).

Однако также существует противоположное мнение, что полная отмена препаратов приводит к полному "излечению" НПВП-гастропатий. До сих пор остается нерешенным вопрос о целесообразности изменения формы принимаемого НПВП при выявлении у пациента язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ (переход на внутримышечное или энтеральное, в виде свечей, введение этих препаратов). Исходя из патогенеза НПВП-гастропатий, представляется, что существенной зависимости между способом приема препарата – перорально, внутримышечно или per rectum – и частотой развития язвенно-эрозивного поражения быть не должно. Прием НПВП после еды, с достаточным количеством жидкости, особенно при использовании капсулированных форм, значительно снижает вероятность контактного раздражающего действия этих лекарств.

Основное же ульцерогенное действие НПВП определяется их системным действием, проявляющимся после всасывания в кровь. При этом нет существенной разницы, каким способом препарат поступил в организм пациента. Имеются сообщения о возможности развития язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ при парентеральном или энтеральном применении НПВП.

Однако до сих пор во многих руководствах рекомендуется при выявлении этой патологии изменение приема НПВП как одно из важнейших терапевтических мероприятий. Представляется, что этот подход не лишен минусов. Так, период внутримышечного введения НПВП не может продолжаться долго и пациент после курса противоязвенного лечения вынужден будет снова вернуться к пероральному приему этих лекарств, т.е. вновь создадутся условия для развития гастропатии. При длительном использовании ректальных форм (что, кстати, создает пациенту ряд неудобств) может развиваться поражение слизистой оболочки толстого кишечника.

Давно и широко используемые в гастроэнтерологической практике невсасывающиеся антацидные препараты (алмагель, фосфалюгель, гастал, маалокс, топаал, майсигель и др.) применяются и при НПВП-индуцированных гастропатиях и показали достаточную эффективность (64%) как лечебного средства. Однако неудобная схема приема (4 раза в сутки), одно из побочных действий – запоры (что особенно значимого для женщин среднего и пожилого возраста, часто страдающих запорами и составляющих значительный контингент больных ревматическими заболеваниями), нарушение всасывания НПВП и других лекарств, невозможность профилактического приема из-за развития при длительном непрерывном приеме остеопороза за счет связывания солей фосфора и появление интоксикации солями алюминия делают их использование как препаратов для монотерапии нецелесообразным.

Сукралфат рекомендован для лечения и кратковременной профилактики НПВП-гастропатий. Сообщалось о его пленкообразующих, антипепсических и цитопротективных свойствах. Однако проведенные исследования показали его низкую эффективность, сопоставимую с эффектом плацебо. Частота возникновения язв желудка на фоне профилактического приема сукралфата у пациентов, получающих НПВП, практически равна частоте возникновения язв желудка у пациентов этой же группы, не получающих какой-либо профилактики (10–15%). К тому же, схема лечения этим препаратом требует его 3–4-кратного приема в течение суток и он, как и другие препараты алюминия, непригоден для длительного использования.

Препараты коллоидного субцитрата и субгаллата висмута (де-нол, трибимол, бисмофальк, вентрисол) с успехом используются в лечении язвенной болезни. Помимо свойств вяжущего и пленкообразующего средства, они обладают бактерицидным эффектом в отношении Н. pylori. Но применение их для лечения НПВП-гастропатий в качестве монотерапии вряд ли будет оправдано, учитывая сомнительность роли кампилобактера в развитии этой патологии, высокую стоимость препаратов, большую вероятность развития интоксикации солями висмута при длительном приеме висмутсодержащих лекарств.

Мизопростол (синтетический аналог ПГЕ) является в настоящее время одним из распространенных и широко применяемых препаратов для лечения и профилактики НПВП-гастропатий. Основное фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки ЖКТ и с подавлением выработки соляной кислоты. Проведенные в последние годы расширенные многоцентровые исследования показали значительную эффективность (до 80%) этого лекарства. Его лечебный и профилактический эффект при язвенно-эрозивном поражении верхних отделов ЖКТ, связанном с приемом НПВП, сопоставим или, по некоторым данным, равен эффекту одного из наиболее мощных современных противоязвенных препаратов – омепразола. Учитывая его профилактическое действие, мизопростол предложен к использованию совместно с НПВП в составе комплексных препаратов (артротек).

Однако и этот препарат не лишен ряда отрицательных качеств, ограничивающих его применение. В первую очередь это касается большого числа побочных эффектов, возникающих при использовании мизопростола – диареи, диспепсического синдрома, проявлений системной вазоплегии (снижение артериального давления, гиперемия лица, головные боли). Так, частота побочных эффектов при лечении этим препаратом (до 25%) значительно превосходит частоту побочных эффектов, отмеченных при использовании других противоязвенных препаратов, применяемых при НПВП-индуцированных гастропатиях (Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы) – 10–12%. Немаловажным является также необходимость приема мизопростола 4 раза в сутки и его высокая стоимость. Этим определяется, возможно, весьма ограниченное применение этого несомненно эффективного препарата в широкой терапевтической практике.

Авторы исследования, изучавшие длительное использование противоязвенных препаратов в Великобритании, отмечают, что, несмотря на широкое использование НПВП, из обследованных 60 тыс. больных мизопростол длительно принимали лишь 2 пациента.

Антисекреторные препараты заняли в настоящее время центральное место в профилактике НПВП-гастропатий. Их объединяет способность подавлять выработку соляной кислоты и пепсина за счет влияния на париетальные и обкладочные клетки желудка. Тем самым они уменьшают повреждающее действие кислотно-пептического фактора – основного фактора "агрессии" в патогенезе язвенно-эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

К этой группе относятся Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин и др.) и блокаторы К-Na АТФазы – "протоновой помпы" (омепразол (гастрозол) лансопрозол, рабепрозол, эзомепразол и др.).

Мощное подавление кислотно-пептического фактора сделало эти лекарства одним из основных средств для терапевтического лечения желудочно-кишечных кровотечений и профилактики кровотечений и перфораций язв. Эти свойства определили широкое использование антисекреторных препаратов для лечения и профилактики эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП.

В двух контролируемых исследованиях по длительной профилатике и лечению НПВП-гастропатий убедительно доказаны преимущества ИПП. В исследовании ASTRONAUT (1998, n=535) отмечалось преимущество омепразола для профилактике НПВП-гастропатий по сравнению с ранитидином.

Исследование OMNIUM (1998, n=935): подтвердило эффективность омепразола, отсутствие приемуществ мизопростола в предупреждении НПВП-гастропатии, при этом омепразол лучше переносился больными, лучше купировал диспепсию, и у больных, принимавших омепразол, не потребовалось его отмены из-за развития побочных явлений.

Однако длительное применение препаратов, подавляющих секреторную активность желудка, вызывает ряд вопросов. Значительно ослабляя желудочную секрецию и повышая внутрижелудочное pН, они способны вызвать нарушение процессов пищеварения и потенциально вызывать атрофию слизистой желудка, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение рН, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в ЖКТ. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает гипергастринемию, что чревато возникновением дис- и метопластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) вплоть до развития аденокарциномы.

Однако хороший профилактический эффект, удобная схема лечебного и профилактического применения сделали препараты этих групп одними из самых перспективных для лечения и профилактики язвенно-эрозивного поражения верхних отделов ЖКТ, развившегося на фоне приема НПВП.

Стратегия профилактики НПВП-гастропатий основана на наличии у больных факторов риска. При их наличии прием гастропротекторов обязателен. У больных без отсутствия факторов риска необходимо тщательно отслеживать симптомы диспепсии, при их появлении начинать прием гастропротекторов, не дожидаясь развития серьезных симптомов НПВП-гастропатии (рисунок).

Лечение НПВП-гастропатии проводится по схемам, традиционно применяющимся для лечения язвенной болезни. Во-первых, применяемый НПВП отменяется; во-вторых, при наличии НР-инфекции проводится эрадикация; и в-третьих, назначаются традиционные антисекреторные препараты, например омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 14–21 день. Эффективность лечения оценивают по динамике клинических симптомов, с обязательным подтверждением эндоскопическим исследованием.

– патологическое изменение слизистой оболочки желудка, вызванное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Заболевание проявляется «голодной» или ночной болью в эпигастрии, тошнотой, изжогой, метеоризмом. В половине случаев симптомы болезни отсутствуют или слабо выражены. Диагностика гастропатии основывается на выявлении связи патологической симптоматики с началом приема НПВП, данных ЭГДС и гастрографии. Во время лечения по возможности отменяют НПВП, назначают Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы, аналоги простагландина Е1. При развитии осложнений проводят хирургическое вмешательство, предполагающее остановку кровотечения, ушивание дефекта или резекцию желудка.

Общие сведения

НПВП-гастропатия (нестероидная гастропатия) - поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которое развивается на фоне приема НПВП. Нестероидные противовоспалительные средства являются наиболее востребованной группой препаратов, применяемых для снятия воспаления и уменьшения боли в ревматологической, кардиологической, хирургической практике. За последние 10 лет потребление нестероидных медикаментов выросло в 3 раза. Термин «НПВП-гастропатия» впервые был предложен в 1986 г. американским ученым С. Ротом для обозначения повреждений слизистой желудка на фоне терапии НПВС, отличных от дефектов при язвенной болезни. Нестероидная гастропатия развивается у 30% пациентов, длительно принимающих НПВС. Подавляющее большинство составляют лица пожилого и старческого возраста.

Причины НПВП-гастропатии

Заболевание возникает при непрерывном лечении нестероидными препаратами в течение 4-х и более недель. Существует ряд дополнительных факторов, наличие которых увеличивает риск формирования гастропатии. К ним относятся:

Пожилой возраст . У пациентов старше 65 лет ввиду возрастных изменений ЖКТ (сокращения числа секреторных клеток, уменьшения выработки соляной кислоты и желудочных ферментов, снижения моторной функции, атрофических изменений оболочек желудка) повышается вероятность развития гастропатии во время приема НПВС.
Язвенная болезнь желудка в анамнезе . Прием нестероидных лекарственных средств оказывает негативное воздействие на скомпрометированную слизистую оболочку, вызывая повторные эрозивные изменения. Наличие Halicobacter pylori усугубляет течение заболевания, провоцируя формирование изъязвлений.

побочные действия

Сочетание НПВП с другими лекарственными препаратами . Совместное использование НПВС и глюкокортикостероидов увеличивает риск развития поражений ЖКТ в несколько раз. Прием НПВС на фоне лечения антикоагулянтами повышает вероятность возникновения эрозивного кровотечения.
Женский пол . По статистике, женщины чаще и не всегда оправданно употребляют нестероидные препараты (при менструальной боли в животе, головной боли на фоне усталости и стресса).
Вредные привычки . Курение и алкоголь оказывают губительное действие на гастродуоденальную слизистую, вызывая ее раздражение и воспаление. Пагубные зависимости в сочетании с приемом НПВП увеличивают риск появления эрозивно-язвенных изменений.

Диагностика

Ввиду вариабельности симптомов, расхождений в клинической и эндоскопической картине болезни диагностика НПВП-гастропатии вызывает значительные трудности. При постановке диагноза целесообразно провести следующие исследования:

Осмотр гастроэнтеролога . Специалист после расспроса и сбора анамнеза выявляет четкую связь развития симптомов болезни с началом приема НПВП.
Эзофагогастродуоденоскопия . ЭГДС позволяет определить локализацию и остроту эрозивного процесса, количество изъязвлений и состояние слизистой ЖКТ. НПВП-индуцированные эрозии характеризуются преимущественно антральной локализацией, небольшими размерами, отсутствием воспалительных изменений и гистологических признаков гастрита . В ходе исследования проводится биопсия язв, эрозий для морфологического исследования. При развитии небольшого кровотечения эндоскопист выполняет хирургический гемостаз.
Рентгенография желудка с контрастированием . Используется при невозможности проведения ЭГДС. Для лучшего результата выполняют двойное контрастирование, с помощью которого визуализируется дефект слизистой в виде контрастного пятна стенки желудка.
Лабораторные обследования . Играют второстепенную роль в диагностике гастропатии. При подозрении на инфицирование хеликобактер назначают тесты на выявление бактерии (ИФА, ПЦР, исследование биоптатов и др.). Для исключения кровотечения проводят анализ кала на скрытую кровь. рН-метрия позволяет определить кислотность желудочного сока и обнаружить агрессивные факторы риска.

Дифференциальная диагностика патологии проводится с язвенной болезнью желудка. Нестероидная гастропатия чаще поражает верхний отдел ЖКТ и, в отличие от классической ЯБЖ, возникает у пожилых людей. Болезнь дифференцируют со злокачественными новообразованиями желудка, синдромом Золлингера-Эллисона . Для исключения сопутствующей патологии со стороны печени, поджелудочной железы, желчного пузыря выполняют УЗИ брюшной полости .

Лечение НПВП-гастропатии

Лечение заболевания направлено на эпителизацию эрозивно-язвенного дефекта, коррекцию НПВП-терапии, предупреждение осложнений болезни. В первую очередь необходимо решить вопрос об отмене нестероидного противовоспалительного препарата. Если такая возможность существует, пациенту показано применение блокаторов Н2-рецепторов второго и третьего поколений. Если отменить НПВП не представляется возможным, больному назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Терапия проводится непрерывно в течение 1-2 месяцев. Для профилактики и лечения используются аналоги простагландинов Е1, которые обладают цитопротекторным действием, увеличивая образование слизи в желудке, подавляя ночную и стимулированную (пищей, гистамином) секрецию. При выявлении хеликобактер пилори проводят эрадикационную терапию антибактериальными препаратами.

При возникновении осложнений (кровотечение, перфорация) выполняют хирургическое вмешательство. Для прекращения кровотечения проводят эндоскопические гемостатические мероприятия с одновременным парентеральным введением коагулянтов. При массивном кровотечении, больших язвенных дефектах, прободении язвы выполняют иссечение и ушивание дефекта, резекцию желудка , гастроэнтеростомию .

Прогноз и профилактика

При грамотном применении НПВП, своевременном выявлении факторов риска и проведении медикаментозной профилактики гастропатии прогноз заболевания благоприятный. Бесконтрольный прием нестероидных препаратов, длительное течение болезни с развитием осложнений может вызывать серьезные жизнеугрожающие последствия (перитонит, сепсис). Профилактика нестероидной гастропатии включает выявление и уменьшение количества факторов риска, прием НПВП только по назначению врача. При использовании НПВП предпочтение следует отдавать селективным препаратам, блокирующим преимущественно ЦОГ-2. Пациентам с эрозивно-измененной слизистой необходимо раз в полгода проходить эндоскопическое исследование ЖКТ.

Karasyova G.A.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

NSAID-gastropathy: from understanding to prevention and treatment strategy development

Резюме. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - наиболее популярное средство для лечения целого ряда заболеваний, однако они могут вызывать серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Учет факторов риска, назначение более безопасных НПВП и ингибиторов протонной помпы (ИПП) позволяет снизить частоту осложнений со стороны ЖКТ. Препаратом выбора среди ИПП может служить пантопразол (Нольпаза, «KRKA»), характеризующийся минимальной способностью взаимодействия с другими препаратами, а также доказанной высокой безопасностью и эффективностью.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы, гастропатии.

Summary. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most popular medications to relieve the symptoms of a number of diseases. However, NSAIDs can cause serious gastrointestinal complications. To take into account risk factors and to use safer NSAIDs and Proton-pump inhibitors (PPIs) allow to reduce the frequency of gastrointestinal tract (GIT) complications.

Pantoprazole (Nolpaza) is characterized by lowest potential of drug interaction, high safety and efficacy and can be a drug of choice among PPI.

Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton-pump inhibitors, gastropathy.

Одна из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), - их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), способное приводить к тяжелым осложнениям.

Наиболее часто нестероидные противовоспалительные препараты оказывают повреждающее действие на желудок и 12-перстную кишку, эта патология обозначается термином «гастропатия, индуцированная НПВП», или «синдром НПВП-гастродуоденопатии». Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г., чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при употреблении НПВП, от классических гастродуоденальных язв.

НПВП-гастропатия - это эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области, которые возникают при применении НПВП и имеют характерную клинико-эндоскопическую картину. Их особенности: множественный характер, малосимптомное течение и высокий риск манифестации желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), выявленная связь с приемом НПВП, локализация в антральном отделе (реже - в теле желудка и 12-перстной кишке), отсутствие воспалительного вала вокруг язвы; гистологический признак - фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки; относительно быстрое заживление после отмены нестероидных противовоспалительных препаратов. Исходы воздействия аспирина и НПВП на верхние отделы ЖКТ могут иметь драматические последствия, включая кровотечение и перфорацию, что определяет хирургический аспект рассматриваемой проблемы .

Нестероидные противовоспалительные препараты - наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире эти препараты принимают около 30 млн человек. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП. 10-20% лиц старше 65 лет принимают или принимали НПВП. Самостоятельный прием НПВП в 7 раз превышает рекомендуемый врачом. Предполагаемый прием НПВП будет только увеличиваться, что связано с ростом числа безрецептурных препаратов, старением популяции, ростом частоты назначения аспирина в качестве антиагреганта.

Эрозии и язвы слизистой оболочки желудка возникают у 10-30% лиц, длительно принимающих НПВП . При длительном (более 6 недель) использовании НПВП гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов. Изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны нередко носят рецидивирующий характер с минимальными субъективными ощущениями или с полным отсутствием клинических проявлений, что часто становится причиной позднего обращения к врачу.

У 1/3 больных, длительно принимающих НПВП и не имеющих какой-либо симптоматики со стороны гастродуоденальной зоны (в 34% случаев), по данным Е.Л. Насонова и А.Е. Каратеева (2000 г.), при профилактическом проведении эзофагогастродуоденоскопии выявляются характерные эндоскопические признаки НПВП-гастропатии .

Спектр заболеваний, при которых используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондиллит, подагра и т.д.) спектр показаний для назначения НПВП включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), а также ишемическую болезнь сердца. Кроме того, НПВП используются для хемопрофилактики аденом толстой кишки, колоректального рака, а также их рецидивов.

Значительный рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития системных токсических эффектов, связанных в первую очередь с поражением слизистой оболочки желудка (СОЖ) и слизистой оболочки 12-перстной кишки. Особенность НПВП-гастропатии - поражение верхнего отдела ЖКТ и развитие обычно у пожилых, а не у молодых больных.

Основной механизм лечебного действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного (ЦОГ) пути метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего подавляется синтез простагландинов - важнейших продуктов воспаления. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; усиление местного кровотока слизистой оболочки; активацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации . Угнетение активности ЦОГ-2 собственно и определяет противовоспалительное действие.

В формировании как НПВП-гастропатии, так и гастродуоденальных пептических язв, существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой, при этом НПВП влияют на все уровни защитного кишечного барьера - преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный .

В качестве этиопатогенетических факторов в развитии НПВП-гастропатии рассматриваются следующие факторы: локальное раздражение СОЖ и последующее образование язвы; ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) (ПГЕ2, ПГI2) и их метаболитов простациклина и тромбоксана А2 в СОЖ, выполняющих функцию цитопротекции; нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне предшествующего повреждения эндотелия сосудов после приема НПВП .

Топический повреждающий эффект нестероидных противовоспалительных препаратов проявляется тем, что спустя некоторое время после введения этих препаратов наблюдается повышение проникновения ионов водорода и натрия в слизистую оболочку. НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатии - своеобразный запрограммированный фармакологический эффект этих препаратов .

Предполагается, что нестероидные противовоспалительные препараты через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. При применении этих препаратов поражается гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки желудка, обедняется состав фосфолипидов и снижается секреция компонентов желудочной слизи. В механизме ульцерогенного действия НПВП важную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся продукты свободнорадикального окисления обусловливают поражение слизистой оболочки желудка и разрушение мукополисахаридов. Кроме того, НПВП имеют определенное влияние на синтез лейкотриенов, снижение числа которых приводит к уменьшению количества слизи, обладающей цитопротективными свойствами. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером СОЖ от агрессивных факторов желудочного сока .

При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации .

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП-гастропатии. По всей видимости, инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий и ЖКК. Однако НПВП-гастропатия может возникать и у пациентов, не инфицированных Н. pylori. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП существенно снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и ЖКК. В то же время эрадикационное лечение менее эффективно у больных с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП). Как следует из рекомендаций Маастрихтского консенсуса 3-го пересмотра (2005 г.):

При применении НПВП риск развития НПВП-гастропатий выше у пациентов с Н. pylori (+), чем у больных с Н. pylori (-);

Если планируется назначение НПВП, то пациенты предварительно должны быть тестированы на наличие Н. pylori, и в случае позитивного результата им следует назначить эрадикационную терапию для предупреждения возникновения язвы и/или кровотечения;

Эрадикация Н. pylori снижает риск развития НПВП-гастропатий;

При повышенном риске образования язв и/или кровотечения недостаточно проводить только эрадикацию Н. pylori. Таким больным рекомендуется назначение ингибиторы протонной помпы.

Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% пациентов, длительно принимающих НПВП .

Однако до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку .

Симптоматика рассматриваемой патологии хорошо известна клиницистам. Это боли (чаще в эпигастральной области), связанные с приемом препарата (пациенты переходят на его прием после еды, чтобы снизить неприятные ощущения), диспептический синдром - ощущение тяжести после еды, чувство быстрого насыщения, вздутие в области эпигастрия, реже тошнота, рвота. Для болевого и диспептического синдромов не характерна сезонность в отличие от «классической» гастродуоденальной язвы .

Примерно у 30-40% обследуемых пациентов, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эзофаго-гастродуоденоскопии. НПВП-гастро-патии, как правило, возникают в течение первых 1-3 месяцев от начала лечения, именно поэтому больные, впервые начавшие прием НПВП, требуют повышенного внимания со стороны врача для проведения своевременной диагностики осложнений. Наибольшая вероятность возникновения эрозивно-язвенных поражений отмечается в первый месяц применения НПВП, затем она несколько снижается и остается стабильной на протяжении последующих нескольких лет приема.

Для НПВП-индуцированных гастропатий типично развитие эрозий (часто множественных) или язв, локализованных в антральном отделе желудка. НПВП-индуцированные язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие; множественные язвы, вопреки существующему мнению, встречаются относительно редко.

Морфологическая картина, наблюдаемая при гистологическом исследовании биоптатов слизистой желудка, при НПВП-индуцированных гастропатиях неспецифична. Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой (НПВП-индуцированный гастрит), сходные с гистологической картиной «химического» гастрита, у большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H. pylori. В то же время, при НПВП-индуцированных гастропатиях язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой, в отличие от H. pylori -ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит.

В развитии НПВП-гастропатий имеют значение и индивидуальные фармакодинамические особенности НПВП. Лекарственные средства из этой группы оказывают различное действие на соотношение активности изоферментов ЦОГ. Согласно данной теории, чем меньшая концентрация препарата требуется для блокады ЦОГ-1 (т.е. чем меньше селективность препарата в отношении ЦОГ-2), тем чаще он вызывает развитие гастродуоденальных осложнений. Данные метаанализа популяционных исследований показывают, что опасность развития гастродуоденальных осложнений снижается в ряду индометацин - пироксикам - напроксен - диклофенак - ибупрофен.

Прогнозировать возможное развитие НПВП-гастропатии позволяет учет факторов риска, которые были выявлены эпидемиологами при анализе данных, полученных при ретроспективном исследовании больших групп пациентов, принимающих НПВП. Наличие подобных факторов ассоциируется со значимо более высоким относительным риском развития серьезных гастродуоденальных осложнений на популяционном уровне.

Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительные факторы риска: сопутствующий прием антикоагулянтов и высоких доз глюкокортикоидов, прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы .

Согласно рекомендациям American College of Gastroenterology (2009 г.) по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП, по степени риска токсического воздействия НПВП на пищеварительный тракт всех пациентов можно разделить на следующие группы :

1. Высокий риск:

В анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя;

Множественные (более 2) факторы риска;

2. Умеренный риск (1-2 фактора риска):

Возраст старше 65 лет;

Высокая доза НПВП;

В анамнезе имеется неосложненная язва;

Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты (в том числе в низких дозах), кортикостероидов или антикоагулянтов.

3. Низкий риск: отсутствие факторов риска.

Пациентам, входящим в группу высокого риска, от приема НПВП лучше воздержаться. В случае абсолютных показаний к назначению этой группы лекарственных средств целесообразно использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 одновременно с ИПП или мизопростолом. Лицам из группы умеренного риска рекомендованы селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП одновременно с ИПП либо мизопростолом. При отсутствии факторов риска в профилактических назначениях необходимости нет .

Доза лекарственного препарата и продолжительность лечения также влияют на возникновение НПВП-гастропатии. Так, у больных в возрасте старше 60 лет при назначении доз, превышающих стандартные в 1,5 раза, риск ее развития возрастает в 2,8 раза, а при тройном превышении увеличивается уже в 8 раз.

Вместе с тем было установлено, что эрозивно-язвенные поражения желудка возможны даже при лечении небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты (150-300 мг/сут), нередко назначаемой с целью профилактики тромбозов при ишемической болезни сердца . Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 снижает риск развития эрозивно-язвенных поражений, но не исключает их полностью.

Исходя из патогенеза, существенной связи между способом введения НПВП (перорально, парентерально или ректально) и частотой развития эрозивно-язвенных поражений не выявлено, так как основной ульцерогенный эффект обусловлен системным токсическим действием НПВП.

Лечение НПВП-гастропатии представляет собой трудную задачу, поскольку полная отмена НПВП без назначения кислотосупрессивных препаратов не приводит к заживлению язв и эрозий у 60% пациентов в течение ближайших 1-3 месяцев. Цели терапии: купирование клинических симптомов, эпителизация дефектов слизистой оболочки, профилактика осложнений, профилактика рецидивов, повышение качества жизни пациентов.

Выбор препарата для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений. Основываясь на результатах клинических исследований OMNIUM (направлено на сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП) и ASTRONAUT (сравнивалась эффективность омепразола и ранитидина), следует отметить, что ИПП являются средствами выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка, с точки зрения эффективности и переносимости терапии. На фоне применения мизопростола у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили его прием. В ходе рандомизированных многоцентровых исследований (SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM) было наглядно продемонстрировано, что ИПП достоверно более эффективны в отношении заживления НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, чем используемый для этих целей ранитидин. ИПП длительное время способны поддерживать интрагастральный рН выше 4,0 даже при однократном приеме .

Важная проблема - безопасность терапии и возможность изменения эффектов лекарственных препаратов при совместном приеме с ИПП. Этим параметрам соответствуетпантопразол (Нольпаза, фирма «KRKA») , у которого потенциал лекарственных взаимодействий значительно ýже, чем у других представителей ИПП. Пантопразол является единственным ИПП, связывающимся с цистеином 822, который располагается глубоко в транспортном домене протонного насоса и становится недоступным для глутатиона и дитиотреитола, которые способны устранить ингибирование . Предполагается, что цистеин 822 обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибиции протонной помпы и кислотной продукции. Поэтому пантопразол имеет более продолжительный кислотосупресивный эффект, чем другие ИПП. Время для восстановления ингибированной секреции кислоты составляет для лансопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола - около 30 ч, для пантопразола - примерно 46 ч .

Пантопразол имеет более низкую афинность к печеночной системе цито-хрома Р450, не влияет на ее активность и не дает клинически значимых реакций со многими лекарственными препаратами, в том числе с антитромбоцитарными средствами. В связи с этим значительно расширяется область его применения, так как пантопразол больше подходит для назначения в сочетании с другими лекарственными препаратами. Молекула пантопразола (Нольпаза) имеет уникальную двойную оболочку, которая защищает действующее вещество от агрессивной кислой среды желудка и позволяет ему всасываться в кишечнике. Нольпаза - препарат выбора для назначения кардиологическим пациентам из группы риска развития желудочно-кишечных осложнений, вынужденных принимать НПВП и антитромбоцитарные препараты.

Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения. Его абсолютная биодоступность составляет около 77%, а процент связывания с белками - около 98%. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи или антацидных средств. Он не аккумулируется в организме, и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, коррекции дозы пантопразола для приема внутрь или внутривенного введения не требуется . В работе F. Mearin et al. , было проведено плацебо-контролируемое сравнение эффективности лансопразола, пантопразола и мизопростола (200 мг 4 раза в сутки) в устранении проявлений НПВП-индуцированной диспепсии. Исследователи учитывали как синдром диспепсии, включавший боль в животе, изжогу, вздутие живота, чувство переполнения в желудке/быстрого насыщения/растяжения живота, так и отдельно боль и изжогу. К концу 12-й недели лечения пантопразолом исчезли проявления диспепсии в 66% случаев, боли в животе - в 77% , изжоги - в 87% случаев независимо от применяемой дозы.

Эти результаты оказались лучше по сравнению с применением мизопростола и плацебо. Кроме того, мизопростол в указанной дозе способствовал появлению у части пациентов диареи и коликообразной боли в животе. Следует быть осторожнее и при использовании препарата у женщин детородного возраста. Исследователи делают заключение о предпочтительном применении ингибиторов протонной помпы в профилактике и лечении диспепсии и изъязвлений, а также акцентируют внимание на необходимости проведения дополнительных исследований по сравнению эффективности ингибиторов протонной помпы.

Задачи врача:

1. Оценить риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Оценить риск гастродуоденальных язв, их осложнений (кровотечения, перфорации).

3. Осуществлять практические мероприятия в соответствии с утвержденными методическими рекомендациями.

Опираясь на клинические и эпидемиологические исследования, эксперты утвердили следующую тактику как обладающую максимальной степенью достоверности .

В группе пациентов с высоким риском возникновения НПВП-гастропатии предпочтение отдается селективным ингибиторам ЦОГ-2 и в случае подтверждения наличия инфекции Н. pylori рекомендуется проведение эрадикационной терапии с последующим приемом блокатора протонного насоса - пантопразола (Нольпаза) на все время применения НПВП .

Алгоритм лечения больных с НПВП-гастропатией предполагает решение вопроса об отмене аспирина и других неселективных НПВП или их замене селективными ингибиторами ЦОГ-2. Если это возможно, то после перевода больного на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 назначаются блокаторы протонного насоса в стандартных дозах курсом от 4 до 8 недель, а при осложненном течении эрозий и язв - двойных доз ИПП. Назначение Н2-блокаторов и синтетического аналога простагландина мизопростола является менее эффективной терапией.

При невозможности отмены аспирина и неселективных НПВП лечение эрозивно-язвенных поражений осуществляется на фоне их продолжающегося приема, но при этом назначается постоянная поддерживающая терапия стандартными или двойными дозами блокаторов протонного насоса, при обнаружении инфекции Н. pylori рекомендуется проведение эрадикационной терапии .

При развитии ЖКК, по данным метаанализа, антисекреторная терапия является важнейшей составной частью консервативной терапии, так как при ее использовании, снижается смертность от язвенных кровотечений .

В первые трое суток проводится интенсивная антисекреторная терапия ИПП. Введение начинают с болюсной внутривенной инфузии стандартной или удвоенной дозы ИПП, с последующим внутривенным капельным введением препарата (для пантопразола - 8 мг/ч). Для достижения адекватного гемостаза в первые трое суток терапии ИПП интралюминальное рН должно быть 6,0 и выше, что позволит обеспечить агрегацию тромбоцитов, образование тромба и предотвратит его протеолиз под воздействием желудочного сока. С четвертых суток переходят на назначение ИПП внутрь в стандартной дозе. Достичь указанного значения внутрижелудочного рН можно только при внутривенном введении достаточно больших доз ингибиторов протонной помпы. Суточная доза пантопразола составляет до 240 мг.

Вторичная профилактика НПВП-гастропатий включает: обучение больного; прием НПВП во время еды; назначение эффективного и безопасного ИПП; ФЭГДС через 1-3 мес. от начала приема НПВП; ФЭГДС перед началом лечения у пациентов с язвенным анамнезом или осложнениями в анамнезе; диагностика и лечение инфекции H. pylori перед началом лечения НПВП; после курса эрадикации - постоянный прием ИПП в терапевтической или профилактической дозировке.

Особенности пантопразола (Нольпазы) представлены в табл. 2.

Таблица 2. Особенности пантопразола (Нольпаза)

Свойства	Особенности	Преимущества
Единственный ИПП, связывающийся с цистеином 822 протонной помпы	Самое длительное и устойчивое ингибирование секреции соляной кислоты	Высокая эффективность при всех кислотозависимых заболеваниях
Низкое взаимодействие с системой цитохрома Р450	Отсутствие клинически значимого лекарственного взаимодействия	Безопасность применения у пациентов, принимающих несколько лекарств одновременно
Фармакокинетика препарата не зависит от одновременного приема пищи и антацидов	Препарат эффективен и хорошо переносится даже при одновременном приеме пищи и антацидов	Удобство приема
Максимальная рН- селективность среди ИПП	Активация молекулы только в париетальных клетках желудка	Лучшая переносимость среди ИПП

На современном этапе развития гастроэнтерологии особенно важно подчеркнуть актуальность изучения НПВП-индуцированной гастропатии, которая к началу нового столетия приобретает все большую медико-социальную значимость. При этом количество госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-индуцированных заболеваний с каждым годом неуклонно растут , что диктует необходимость введения стандартов профилактики с учетом существующих факторов риска желудочно-кишечных осложнений.

Эффективность ИПП, используемых в лечении и профилактике гастропатий, индуцированных НПВП и аспирином, убедительно подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Вязникова O.A. Синдром диспепсии и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. …канд. мед. наук. - Нижний Новгород, 2008. - 26 с.

2. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. - М., 2005. - 385 с.

3. Дроздов В.Н . // Consilium Medicum. - 2005. - № 1 (прил.). - С 3-6.

4. Евсеев М.А., Веренок A.M . // Consilium medicmn. - 2007. - Т. 91, № 8. - С. 129-134.

5. Иваников И.О . // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. - № 2. - С. 17-18.

6. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - № 3. - С. 77-85.

7. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A . // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 12. - С. 57-61.

8. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. - М.: ИМА пресс, 2009. - 167 с.

9. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2000. - № 5. - С. 12-16.

10. Каратеев А.Е., Насонова В.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 4. - С. 34-39.

11. Каратеев А.Е., Дюков И.В. // Терапевтический архив. - 2007. - № 5. - С. 66-70.

12. Кукес В.Г . Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.

13. Ким В.А . // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 8. - С. 84-91.

14. Лапина Т.Л. // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 54-57.

15. Лапина Т.Л . // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 58-64.

16. Лапина Т.Л. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - № 4. - С. 13-18.

17. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006. - № 6. - С. 16-23.

18. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е . // Клин. медицина. - 2000. - № 4. - С. 4-9.

19. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Клин. медицина. - 2000. - № 3. - С. 4-8.

20. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 3. - С. 4-10.

21. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е . // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 4. - С. 4-9.

22. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 206-212.

23. Новиков В.Е., Крюкова Н.О. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т. 6, № 1. - С. 26-30.

24. Пахомова И . Г . // Consilium Medicum. - 2009. - № 2. - С. 71-76.

25. Ткач С.М. // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 2 (12). - С. 89-93.

26. Ушколова Е.А., Шугурово И.М. // Фарматека. - 2003. - № 7 (70). - С. 34-38.

27. Aalykke C., Lauritsen K. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15. - P. 705-722.

28. Dubois R.W., Melmed G.Y., Henning J.M., Laine L . // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 19. - P. 197-208.

29. Farah D., Sturrock R.D., Rusell R. // Ann. Rheum. Dis. - 1988. - Vol. 47. - P. 478-480.

30. Fitton A., Wiseman L . // Drugs. - 1996. - Vol. 51, N 3. - P. 460-482.

31. Ford A.C., Forman D., Bailey A.G. et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56, N 3. - P. 321-327.

32. Hawkey C.J., Longman M.J. // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 600-608.

33. Hawkey C.J., Lanas A.I. // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - P. 79-100.

34. Hawkey C.J., Karranch J.A., Szczepanski L. et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 727-734.

35. Lanza F.I. // Am. J. Med. - 1984. - N 77. - P. 19-24.

36. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 1731-1738.

37. Larkai E.N., Smith J.L., Lidskey M.D. // Am. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 82. - P. 1153-1158.

38. Malfertheiner P., Megraud F., O‘Morain C. et al. // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.

39. Mearin F., Ponce J. // Drugs. - 2005. - Vol. 65 (Suppl. 1). - P. 113-126.

40. Norgard N.B., Mathews K.D., Wall G.C. // Ann. Pharmacother. - 2009. - Vol. 43. - P. 1266-1274.

41. Partignani P., Capone M., Tacconelli S. // Heart. - 2008. - Vol. 94, N 4. - P. 395-397.

42. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29; 481-96.

43. Singh G., Triadafilopoulos S. // Inter. J. Clinic. Pract. - 2005. - Vol. 59. - P. 1210-1215.

44. Tokeuchi K., Tonoka A., Hoyoshi Y. et al. // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, N 5. - P. 475-486.

45. Tytgat G.N.J. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18. - P. 67-72.

46. Van Rensburg C., Honiball P., Van Zyl J. el аl. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13, N 8. - P. 1023-1028.

47. Wallace J.L, Keenan C.M., Granger D.N. // Am. J. Physiol. Gаstrointest. Liver Physiol. - 1990. - Vol. 259. - P. 462-467.

48. Wallace J.L . // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

49. Wallace J.L., Arfors K.E., McKnighf G.W . // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100. - P. 878-883.

50. Wallace J.L, McKnight W., Miyasaka M. et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. 993-998.

51. Wallace J.L. // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

52. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L. et al. // K. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 719-726.

Медицинские новости. - 2012. - №8. - С. 21-26.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав .