Частота лекарственного поражения печени составляет от 1:10 000 до 1:100 000 лиц, принимающих фармакологические средства. К факторам риска реакций на лекарства относят преклонный возраст и женский пол (не исключено, что данный фактор обусловлен сокращением кровотока в печени и почечного клиренса), ожирение (например, при метотрексат-обусловленном фиброзе печени), голодание (воздействие парацетамола), полипрагмазию (возможно, имеет значение индукция цитохрома Р450), прием алкоголя (особенно в случае применения парацетамола, изониазида, метотрексата), хроническую патологию печени (у больных с хроническим вирусным гепатитом повышен риск печеночных реакций на противотуберкулезные препараты и интенсивную комбинированную антиретровирусную терапию - HAART).
Природу поражения органа следует рассматривать с точки зрения механизма токсического действия и уровня, на котором реализуется вредное влияние на печень.
Механизмы токсичности
Лекарства могут вызывать повреждение печени в результате двух типов реакций:
- Прямое дозозависимое гепатотоксическое действие. Вредное влияние обусловлено увеличением (пример - вариант с парацетамолом) или накоплением дозы.
- Идиосинкратические эффекты. При идиосинкразии реакции непредсказуемы, они не зависят от дозы, склонны развиваться в результате многочисленных «ударов» по печени с привлечением генных и иммунных механизмов. Реакция возникает через 5-90 дней после приема лекарства. Обычно она заключается в повреждении гепатоцитов и переходит в гепатит (повышается активность ACT и АЛТ). Продолжение терапии лекарственным средством или повторное его применение может иметь фатальные последствия.
Уровень повреждения органа
Морфологические характеристики процесса в печени могут указать на причинный фактор. Повреждение клеток печени выливается в стеатоз, некроз гепатоцитов, острый или хронический гепатит.
Симптомы и признаки лекарственной гепатотоксичности
Никаких патогномоничных признаков лекарственного поражения печени нет. При реакциях идиосинкратического типа возможны лихорадка, сыпь, лимфаденопатия. До появления желтухи вероятен продромальный период в виде тошноты, рвоты и анорексии (как при вирусном гепатите).
Холестатический вариант напоминает клиническую картину билиарной обструкции (протекает с зудом и желтухой).
Обследование и дифференциальная диагностика
Обычно специфического диагностического теста нет (за исключением ситуации с передозировкой парацетамола), поэтому диагноз базируется на клиническом предположении, тщательном анализе перечня используемых лекарственных средств (включая назначенные врачом, принимаемые дополнительно, средства народной медицины и т.п.), анализе соотношения во времени между воздействием препарата и началом клинических проявлений, исключении других возможных состояний.
Чтобы определить характер и тяжесть поражения печени, выявить страдание других органов, проводят соответствующий лабораторный скрининг. Активность АЛТ более 1000 ЕД/л с большой долей вероятности свидетельствует о лекарственном поражении печени, остром вирусном гепатите или ишемии печени.
Эозинофилия крови может указывать на аллергическую реакцию.
У больных с холестазом с помощью УЗИ исключают обструкцию билиарного дерева.
Данные биопсии печени не всегда специфичны (хотя эозинофилия тканей и гранулемы могут предположительно свидетельствовать об аллергической реакции).
Необходимо избегать ситуации, когда прием подозрительного лекарственного средства возобновляют, преследуя диагностические цели (поскольку слишком велик риск более тяжелой реакции), кроме случаев, когда лекарственная токсичность крайне маловероятна и нет никакой замены подозрительному препарату, назначенному по поводу тяжелого заболевания печени.
Лечение лекарственной гепатотоксичности
Решающее значение имеет отмена препарата, ставшего причиной патологии (невыполнение этого условия сопряжено с высокой летальностью). У больных, получающих несколько лекарственных средств одновременно, виновным в развитии реакции может быть то из них, которое подключили к терапии последним. Если позволяет клиническая ситуация, наиболее мудрым решением будет отмена всех лекарств. Если у больного наступит улучшение, то осторожно возобновляют применение лекарственных средств, начиная с наименее опасного.
В случае развития тяжелой аллергической реакции возможно назначение глюкокортикоидов, при холестатических реакциях - урсодезоксихолевой кислоты, но четкого научного подтверждения этому нет.
Больные с признаками печеночной недостаточности (MHO >1,5, ПЭ и т.п.) нуждаются в переводе в центр, где осуществляют трансплантацию печени.
Общие сведения
Механизмы гепатотоксичности
Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.
Прямая гепатотоксичность
Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.
Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом . При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.
Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.
Метаболизм лекарственных веществ в печени
Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.
Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.
Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени
Гепатотоксичность: что это значит
Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.
Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.
Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.
Виды
Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.
Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:
- токсическое;
- предсказуемо;
- зависит от дозы;
- воспроизводится экспериментально;
- поражает другие органы;
- образуются токсические метаболиты.
К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.
Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества
Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.
- идиосинкразическое;
- непредсказуемо;
- независит от дозы;
- невоспроизводится в экспериментах
- основной патогенетический механизм- иммунные нарушения.
Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.
Причины
Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.
Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.
Факторы риска:
Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени
- неправильно подобранная дозировка;
- долгое применение лекарства;
- полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно);
- заболевания почек;
- генетическая предрасположенность.
Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности - всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.
Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.
Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.
Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.
Симптомы
Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.
Распространённые симптомы:
- кожные покровы и белки глаз желтеют;
- появляются расстройства пищеварительной системы;
- общее недомогание;
- боли в животе.
Острый лекарственный гепатит
Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.
Стеатогепатит
Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.
Хронический лекарственный гепатит
Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.
Фульминантная печёночная недостаточность
Вызывает энцефалопатию - заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.
Лечение
Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.
Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты
Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.
Одна из целей лечения - поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям . Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:
- Полное всасывание.
- Уменьшение воспаления.
- Устранение высокоактивных метаболитов.
- Стимуляция регенерации печени.
- Нетоксичность.
- Увеличение циркуляции желчи.
Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин - мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.
Урсофалк, Урсосан - содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.
В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.
Видео
Гепатотоксичность: вопросы диагностики
Потенциальное терапевтическое действие растительных препаратов на болезни печени должно быть изучено полностью. Однако растущая популярность дополнительных и альтернативных методов лечения в развитых странах приводит к регистрации все большего количества случаев токсического поражения печени растительными препаратами. Многие растительные препараты использовали столетиями, частично благодаря их полной безопасности, поэтому сообщения об их гепатотоксичности стали неожиданностью. Объяснение заключается в несоблюдении рекомендуемых доз и параллельном использовании других препаратов, включая традиционные. Токсические эффекты могут появляются при использовании новых, более биологически активных составов. Например, у 78-летней женщины после употребления готового порошка экстракта грибка Лингжи развился острый гепатит, несмотря на то, что в течение года она принимала этот препарат без токсических эффектов.
Единственное различие заключалось в том, что используемый ранее препарат готовили в и, по-видимому, он не был таким концентрированным, как купленный, вызвавший побочные реакции. Важным моментом, определяющим токсичность лекарственных трав, может быть индивидуальная чувствительность. Кава-кава, довольно безопасный и широко используемый анксиолитик, редко вызывает токсическое поражение печени; оказалось, что он чаще вызывает острый гепатит у представителей белой расы с низкой экспрессией ферментов CYP 2D6. Такой же фенотип отмечали у больных с токсическим поражением печени сенной; обнаруживали нарушение фармакокинетики с удлинением времени полу выведения и высоким. По сравнению с этими препаратами, другие обладают значительным гепатотоксическим потенциалом.
Некоторые растительные препараты могут запускать иммуноаллергический механизм поражения печени. Другие могут усугублять заболевания печени, эти травы способны обострять аутоиммунный гепатит. Изредка, растительные препараты могут запускать латентный аутоиммунный гепатит. Такая взаимосвязь между растительными препаратами и существующими заболеваниями печени плохо понятна, но имеет большое значение, так как многие больные с вирусным гепатитом используют растительные лекарственные препараты и не всегда признаются в этом.
Основные проблемы в сообщениях о гепатотоксичности растительных препаратов — это поздняя постановка диагноза, загрязнение продуктов или путаница трав. Двух последних проблем можно избежать при использовании препаратов, приготовленных в соответствии с рецептами промышленного производства: в некоторых странах хорошо разработано соответствующее законодательство по продаже растительных препаратов, но международная доступность растительных препаратов с помощью Интернета сводит на нет положительные результаты. Необходимо, чтобы врачи и общественность больше знали о возможном гепатотоксическом действии растительных препаратов, поскольку это позволит вовремя поставить диагноз; последствия продолжающегося приема гепатотоксических веществ после появления признаков поражения печени одинаковы как для обычных лекарственных, так и для растительных препаратов. Натуральные препараты часто считают безопасными, и больные, и врачи могут не принимать их во внимание. Трудно определить истинную причинную связь с поражением печени при использовании крема для кожи, природных успокаивающих препаратов, употреблении травяного чая, тонизирующих средств.
Некоторые растительные средства могут осложнять лечение больных с хроническими заболеваниями легких, так как они усиливают кровоточивость или подавляют антиминералокортикоидную спиронолактона. Травы с иммуностимулирующим действием могут препятствовать эффекту иммуносупрессивной терапии и провоцировать реакции отторжения трансплантата.
Токсическое действие растительных препаратов на печень проявляется острым гепатитом, стеатозом, фиброзом, синдромом обструкции печеночных вен, субмассивным и массивным некрозом печени.
ЧАПАРАЛЬ
Чапараль продается в виде таблеток, капсул и травяного чая. Используют как «энергетическую» добавку к пище, а также для лечения различных заболеваний: от ветряной оспы до рака. Токсическое действие на печень проявляется в основном холестатическим гепатитом, но были случаи острого гепатита, подострого некроза печени и острой печеночной недостаточности. Токсическое действие на печень, по крайней мере частично, зависит от дозы, в некоторых тяжелых случаях рекомендуемая доза была превышена. Во всяком случае, трем больным в терминальной стадии заболевания была необходима пересадка печени.
ДУБРОВНИК
Дубровник использовали в течение многих столетий, он стал популярным в 1980-х годах, особенно во Франции и Италии, как средство для похудания. Зарегистрировано более 30 случаев токсического поражения печени, главным образом у женщин среднего возраста. Острый гепатит развивался через восемь недель после приема дубровника в капсулах или в виде травяного чая. Изредка находили антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и транзиторные антимитохондриальные М2 антитела. Хотя в большинстве случаев наступало выздоровление. зарегистрировано несколько летальных исходов от острой печеночной недостаточности. У некоторых больных развивался хронический гепатит или цирроз. При изучении других случаев было понятно, что неблагоприятные исходы часто связаны с продолжающимся или повторным приемом препарата после появления признаков поражения печени. Быстрое появление нарушений в показателях работы печени после повторного применения препарата указывает на иммуноаллергическую идиосинкразию. Это предположение подтверждает появление микросомальных аутиантител после применения дубровника. С другой стороны, в пользу повреждения печени токсическими метаболитами свидетельствует то, что основные дитерпеноиды дубровника метаболизируются ферментами CYP ЗА с образованием эпоксидов, истощающих запасы глутатиона и инициирующих оксидативный и апоптоз.
Травяные препараты, полученные из родственных растений Teucrium polirnn L, и Teucrium capitatum I, также вызывают острую печеночную недостаточность и острый гепатит с мостовидным некрозом соответственно.
С этим китайским препаратом первые симптомы появляются в среднем через 20 нед. Описаны очаговый некроз печени с множеством эозинофилов, легкий лобулярный гепатит с микровезикулярным стеатозом, мостовидные некрозы. Выздоровление наступало через 8 нед. после отмены препарата, но известно, что при длительном его употреблении может развиваться хронический гепатит. Активный компонент - L-тетрагидропалматин, структурно напоминает гепаюгоксические алкалоиды пирролизина. Несмотря на запрет препарата в США и Канаде с 1994 года, возникают новые случаи токсических реакций, поэтому настороженность в отношении этого препарата следует сохранять.
Парацетамол оказывает на печень дозозависимое действие. При употреблении большого количества парацетамола, случайно или с суицидальными намерениями, в печени возникают массивные центролобулярные некрозы . Признаки поражения печени появляются при одномоментном приеме 10-15 г препарата, а иногда и меньше. Прием 25 г парацетамола и более, как правило (хотя и не всегда), вызывает острый некроз печени со смертельным исходом. Степень поражения печени зависит от концентрации парацетамола в плазме: тяжелое поражение развивается, если концентрация препарата через 4 ч после приема превышает 300 мкг/мл; поражение печени при концентрации препарата ниже 150 мкг/мл крайне маловероятно. Через 4- 12 ч после приема препарата возникают тошнота , рвота , понос , боль в животе и шок . Через 24-48 ч эти симптомы исчезают, но появляются признаки поражения печени. Нередко выраженные проявления интоксикации возникают только на 4-6-е сутки после приема препарата. Активность аминотрансфераз может достигать 10000 МЕ/л. Возможно поражение почек и поражение миокарда .
Гепатотоксическое действие оказывает активный метаболит парацетамола, образующийся при его микросомальном окислении. Глутатион связывается с этим веществом и обезвреживает его. Однако при образовании большого количества метаболита запасы глутатиона в печени истощаются, активное вещество ковалентно связывается с белками гепатоцитов и вызывает их некроз. Точный механизм этого процесса неизвестен.
Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается под влиянием алкоголя и других веществ, вызывающих индукцию микросомальных ферментов печени , а также при уменьшении запасов глутатиона , например, при голодании . При алкоголизме токсическая доза парацетамола может снижаться до 2 г. Циметидин ингибирует микросомальные ферменты и, таким образом, уменьшает образование токсического метаболита.
ЛЕЧЕНИЕ. Начинают с промывания желудка, затем назначают симптоматическую терапию. Всасывание остатков препарата предотвращают с помощью приема активированного угля или холестирамина внутрь. Эти мероприятия необходимо провести не позднее чем через 30 мин после приема парацетамола. Если через 4 ч содержание парацетамола в плазме превышает 200 мкг/мл, а через 8 ч - 100 мкг/мл, назначают меркаптамин , цистеин или ацетилцистеин . Они помогают предотвратить некроз гепатоцитов, так как содержат сульфгидрильные группы, необходимые для связывания токсического метаболита и синтеза и восстановления глутатиона. Лучше всего назначать их не позднее чем через 8 ч после приема парацетамола, однако они могут помочь и через 24-36 ч. При более позднем назначении эффективность препаратов, содержащих сульфгидрильные группы, значительно снижается.
